Total
Sintesis Senyawa Mitomycin
Mitomycin adalah keluarga dari produk alami yang mengandung aziridine, diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :
Selain dua jenis mitomycin diatas, terdapat pula beberapa struktur mitomycin lainnya, diantaranya :
Mitomycin ini aktif
terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas
yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin membuat stop kodon pada kanker.
Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel)
bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi
sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA
sintesis oleh menyebabkan silang DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan
akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :
ü Tahap 1
Mitomycin
C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga
strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB
nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.
ü Tahap 2
Terjadi
pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi
pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap
ü Tahap 3
Struktur
Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor
ü Tahap 4
DNA
membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2
ü Tahap 5
Terjadi reaksi
oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya
Senyawa mitomycin
dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana
pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis
menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini
adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :
Pembentukan Senyawa Intermediet
Aromatik
ü Tahap 1 :
TiCl2 merupakan
katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O
menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus
metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga
substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.
ü Tahap 2 :
mCPBA(meta
Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah
menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan menjadi
radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk
gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi
membentuk gugus karbonat.
ü Tahap 3 :
Tahap
ini melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang
mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan
senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus
hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
ü Tahap 4 :
Reaksi
substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada
O akan berikatan dengan Br- sehingga propena akan tersubstitusi
pada O. Aseton disini sebagai pelarut.
ü Tahap 5 :
Tahap ini melalui 2
step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi
reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.
Selanjutnya :
ü Tahap 6 dan 7:
Digunakan Zn sebagai
reduktor.
ü Tahap 8 :
BnBr digunakan
sebagai gugus pelindung, K2CO3 sebagai
katalis danDME/DMF sebagai pelarut.
ü Tahap 9 :
Pembentukkan
epoksida dari dioksan
ü Tahap 10 :
Cincin epoksida
membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan
O kekurangan elektron, ditambahkan CrO3- sehingga
menghasilkan gugus keton.
Pembentukan Cincin Medium
ü Tahap 1 :
Terjadi
reaksi substitusi – OMe
ü Tahap 2 :
CN
direduksi oleh LAH menjadi NH2
ü Tahap 3 :
Gugus
pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk
menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.
ü Tahap 4 dan 5 :
Mengoksidasi senyawa
yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.
References :
https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-ingeneral/treatment/cancer-drugs/mitomycin-c
Tidak ada komentar:
Posting Komentar